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최근연구동향및성과
정광철 교수, 한경아 박사 파킨슨병 유발 LRRK2 효소의 신규 기질로서 HDAC3와 이를 통한 신경계 생존제어 현상을 규명
관리자 2017.02.13
 

정광철 교수, 한경아 박사는 파킨슨병의 주요발병인자인 Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2)의 새로운 결합 단백질로 히스톤의 아세틸화를 조절하는 HDAC3 효소를 동정하였고, 이들의 상호 결합을 통한 신경세포사멸 조절기작을 규명하였다. 이 연구 결과는 “Leucine-rich repeat kinase 2 exacerbates neuronal cytotoxicity through phosphorylation of histone deacetylase 3 and histone deacetylation”라는 제목으로 해외 우수 국제학술지인 ‘Human Molecular Genetics’에 게재되었다.

사회적으로 구성인구 고령화가 빠르게 진행됨에 따라 알츠하이머, 파킨슨병과 같은 노인성 뇌 질환은 폭발적으로 증가하고 있으며, 이런 추세에 따라 이들 퇴행성 뇌 질환의 원인규명 및 치료방법에 대한 관심이 매우 절실한 실정이다. 파킨슨병은 노인성 치매 질환 다음으로 발병률이 높은 퇴행성 뇌 질환이며 노화와 비례하게 연관되어 발병률이 증가한다고 알려져 있다. 파킨슨병의 병리적 특성은 중뇌 흑색질의 도파민성 신경세포 소실과 세포질 내 독성 단백질 응집체 형성이 대표적이다. 이런 파킨슨병의 발병원인은 아직까지 정확하게 알려져 있지 않지만, 인산화효소 활성을 가진 Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) 유전자의 돌연변이는 파킨슨병의 주요한 발병요인으로 알려져 있다. 흥미롭게도 이 유전자 돌연변이에 의한 암호화 단백질의 비정상적인 인산화효소 활성 증가에 의한 세포독성 현상이 잘 알려져 있으나 그 분 자 유발기작은 아직 자세히 알려져 있지 않다.

본 연구를 통해 정광철 교수 연구팀은 LRRK2의 새로운 기질로 히스톤 단백질의 탈아세틸화를 통해 전사반응을 조절하는 Histone deacetylase 3 (HDAC3)을 동정하였고, LRRK2에 의해 HDAC3의 탈아세틸화 효소 활성이 증가함을 확인하였다. 그 뿐 아니라 LRRK2는 핵-세포질 이동 매개 단백질인 KPNA2/6 단백질의 인산화를 통해 HDAC3의 핵 내부로의 이동을 촉진시켰다. 그 결과, 히스톤 H4의 탈아세틸화가 촉진되었으며, 흥미롭게도 파킨슨병 증상을 유발하는 6-hydroxydopamine (6-OHDA) 처리 시 LRRK2에 의한 HDAC3의 인산화와 핵 이동이 더욱 증가함을 확인하였다. 또한 LRRK2 돌연변이 파킨슨병 마우스 모델에서도 HDAC3의 인산화 및 히스톤 H4의 탈아세틸화 증가를 확인하였다. 그 뿐 아니라 아미노산 치환을 통해 HDAC3의 인산화를 억제할 시, LRRK2 돌연변이에 의한 신경세포 독성이 억제됨을 확인함으로써 HDAC3가 LRRK2에 의한 세포독성의 주요 매개 단백질임을 증명하였다. 본 연구는 LRRK2에 의한 세포독성 유발 기작을 이해하는데 중요한 단서를 제공한다.